Dospělá T-buněčná leukémie-lymfom. Příznaky T-lymfotropního viru lidského T-lymfotropního viru

12.12.2023Nadpis: televizory

Robert C. Gallo, Anton S. Fauci (RoberteS.Gallo, Anthony S . Fauci)

Biologie retrovirů. Retroviry byly poprvé izolovány z kuřat na začátku tohoto století. Později, v 50. letech, byl izolován savčí retrovirus z myší s leukémií. Nyní je dobře známo, že tyto viry jsou spojovány s výskytem zhoubných i nezhoubných onemocnění u mnoha druhů zvířat. Retroviry lze podle forem onemocnění, které způsobují, rozdělit na zhoubné, nezhoubné, jak zhoubné, tak nezhoubné a nepatogenní. Nepatogenní viry se často dědí jako normální genetické mendelovské elementy. Tento způsob dědičnosti je jedinečný, tyto viry se nazývají endogenní. Příkladem viru, který má zhoubné i nezhoubné vlastnosti, je virus, který může způsobit leukémii u koček. Způsobuje T-leukémii, ale je častěji odpovědný za poruchy připomínající syndrom lidské získané imunodeficience (kapitola 257). Retroviry, které způsobují nezhoubná onemocnění, jako je encefalitida a další neurologická onemocnění, artritida a plicní onemocnění, působí pomalu a jsou označovány jako lentiviry. Jsou izolovány z kopytníků, lidí (lidský T-lymfotropní virus typu III nebo HTLV-III) a nehumánních lidoopů (opičí T-lymfotropní virus typu III nebo STLV-III).

Retroviry mají vnější obal vyrůstající z buněčné membrány a obsahují elektronově husté jádro obklopující virový genom. Retrovirus Sinequapop je DNA polymeráza nazývaná reverzní transkriptáza, která je spolu s RNA součástí jádra. Reverzní transkriptáza katalyzuje translaci genetické informace z RNA do formy DNA (provirus). Provirus pak typicky migruje z cytoplazmy do jádra a po přeměně na kruhovou dvouvláknovou formu se integruje s DNA hostitelské buňky, kde zůstává po celý život buňky (293-1). Protože se provirus během S-fáze buněčného cyklu zdvojnásobí spolu se samotnou buněčnou DNA, dceřiné buňky zdědí virový genom. Tělo se tak nakazí po celý svůj život. Když je virus exprimován, jeho RNA a proteiny lze nalézt v cytoplazmě buňky a také ve spojení s vnitřním povrchem buněčné membrány, kde pučení a uvolnění viru dokončí jeho životní cyklus. Někdy dochází k delecím proviru, v důsledku čehož výsledný virus získá některé vlastnosti, které jej odlišují od původní verze.

Molekulární mechanismy poškození buněk virem jsou určeny strukturálními rysy jeho genomu. Nejvíce svědčí v tomto ohledu viry chronické leukémie, které obsahují pouze tři geny zodpovědné za replikaci viru: gag, poly a env (293-2; kapitola 59). První (gag) kóduje syntézu vnitřních strukturních proteinů, pol - reverzní transkriptázu a env - obalové glykoproteiny. Vlastnosti obalu viru jsou rozhodující při určování typů buněk, které může infikovat, což může informovat o požadavcích na nové antivirové vakcíny k produkci protilátek, které cílí na obal viru. Virový genový řetězec je na obou koncích ohraničen nukleotidovou sekvencí zvanou dlouhá terminální repetice (LTR), která obsahuje regulační prvky ovlivňující expresi virových genů a někdy také genů blízkých hostitelských buněk. Dlouhá koncová repetice obsahuje signály, které určují integraci proviru do DNA hostitelské buňky a tvoří čtecí terminační oblasti integrované provirové nukleotidové sekvence. Příklady virů, které způsobují chronickou leukémii, zahrnují FeLV, virus myší leukémie a virus ptačí leukémie. Před indukcí leukémie se tyto viry intenzivně replikují v hostitelských buňkách. Bylo prokázáno, že tyto viry způsobují leukémii integrací do specifické oblasti chromozomu, takže související DCT stimulují konstantní expresi buněčných genů zapojených do procesů buněčného růstu. Nejnázornějším příkladem tohoto mechanismu účinku je rozvoj leukémie u kuřat způsobený virem ptačí leukémie. Jeho dlouhá koncová repetice stimuluje expresi buněčného onkogenu, což se zdá být prvním krokem při indukci leukémie. Integrace viru je náhodná, nicméně vysoká rychlost replikace podporuje integraci viru právě do těch částí chromozomu, které jsou umístěny dostatečně blízko buněčnému onkogenu, a DCT tak má možnost jej aktivovat. To vše nám umožňuje vysvětlit zcela zřejmou potřebu dlouhodobého rozmnožování viru před rozvojem maligního procesu.

293-1. Životní cyklus retroviru.

Intaktní viriony vstupují do buňky po adsorpci na specifických buněčných receptorech. Jednovláknová virová RNA je zbavena svého obalu a reverzní transkriptáza syntetizuje dvouvláknovou virovou DNA, která proniká do jádra a integruje se do genomu hostitelské buňky. Za určitých podmínek není provirová DNA exprimována. V jiných případech se přepisuje za vzniku RNA, která kóduje virové proteiny, a genomové RNA. Poté je virion sestaven z virových proteinů a genomové RNA, následuje jeho pučení z buněčné membrány.

Retrovirus v důsledku genetických rekombinací získává do svého genomu gen hostitelské buňky, který rychle transformuje buňky a vyvolává akutní maligní procesy, často se nazývá virus akutní leukémie nebo sarkomu a gen je označován jako virový onc gen (293 -2, kap.

293-2. Genová struktura a navrhovaná klasifikace retrovirů. Syntéza vnitřních strukturních proteinů je kódována gag, syntéza reverzní transkriptázy - p1, obalové glykoproteiny - env; LTR - dlouhá koncová repetice; Dgag, Denv - nekompletní geny; sre je jedním z onkogenů; BLV - virus bovinní leukémie; tat - transkripční transaktivátor; sor - krátký otevřený čtecí rámec; 3orf-3 je otevřený čtecí rámec. Funkce posledních dvou genů v HTLV-III nejsou známy.

Virů obsahujících gen onc je málo a u lidí nebyly nalezeny. Jsou zajímavé spíše pro studium mechanismů neoplastické transformace než jako etiologický faktor přirozeného vývoje nádorů. Každá buňka infikovaná těmito viry může být transformována (vyvine se polyklonální nádor), protože produkt virového onc genu má přímý transformační účinek. Vývoj nádoru tedy nevyžaduje integraci viru do žádné specifické oblasti chromozomu hostitelské buňky.

Obecné vlastnosti lidských retrovirů. Třetí kategorii retrovirů (transaktivační retroviry) představují známé lidské viry: T-lymfotropní viry typu I a II (HTLV-I a HTLV-II) a virus bovinní leukémie (BLV). Třetí známý lidský retrovirus, HTLV-III nebo virus lymfadenopatie, je ve zvláštní kategorii. Genomy všech těchto virů mají následující vlastnosti: 1) kromě virových reprodukčních genů obsahují jeden další gen nebo více 2) další gen (geny) není homologní s genem (geny) savčích buněk, tzn. , nepředstavuje onc gen;3 ) alespoň jeden z doplňkových genů kóduje syntézu proteinu, který se podílí na aktivaci exprese jiných virových genů a možná i některých buněčných genů (hlavně vazbou na regulační zesilující prvky v buňky, které jsou podobné virovým DCT). Biologický účinek těchto virů je zprostředkován tímto genem, který je označován jako transkripční transaktivátor (tat). Vzhledem k tomu, že tat kóduje syntézu jaderných proteinů, která může aktivovat další geny, je jasné, že tento virus se nemusí integrovat do žádné specifické oblasti chromozomu, aby vyvolal onemocnění. V důsledku toho není pro rozvoj nádorového procesu potřeba prodloužené replikace viru v těle. Podobný jev je pozorován při rozvoji lymfomu u krav způsobeného virem BLV. Virus HTLV-III obsahuje nejen tři virové replikační geny a gen tat, ale alespoň dva další geny, jejichž funkce zůstávají nejasné.

Viry HTLV-I a HTLV-II mají podobnou strukturu, zralá forma HTLV-III je odlišná a má cylindrické jádro s vysokou hustotou. První retrovirus identifikovaný u lidí byl HTLV-I, který byl izolován v roce 1978 od muže s agresivním zhoubným nádorem T-buněk. Metoda identifikace viru byla založena na detekci reverzní transkriptázy jako stopy zanechané retrovirem. Tato metoda se ukázala být citlivější než elektronová mikroskopie. Navíc s objevem T-buněčného růstového faktoru, nyní nazývaného interleukin-2, bylo možné replikovat virus in vitro v kultuře cílových T-lymfocytů. Stejná metoda byla použita k izolaci viru AIDS.

Hlavní vlastností všech v současnosti známých retrovirů je jejich tropismus pro T4 lymfocyty (T-helpery). Ačkoli mohou být těmito viry infikovány i jiné buňky, in vitro T pomocné buňky jsou primárně poškozeny všemi třemi typy lidských retrovirů; navíc u všech jimi způsobených nemocí jsou téměř vždy poškozeny právě tyto buňky. Protože T4 buňky se podílejí na regulaci mnoha imunitních procesů a také některých funkcí nelymfoidních buněk (kap. 62), není těžké pochopit, proč tyto viry způsobují tak vážné problémy. Lidské retroviry mají také schopnost napodobovat invitroprocesy probíhající in vivo. Infekce T4+ buněk viry HTLV-I nebo HTLV-II in vitro je doprovázena transformací některých buněk. Vlastnosti transformovaných buněk jsou velmi podobné vlastnostem primárních HTLV-1-pozitivních buněk u dospělých T-buněčné leukémie (ATCL). Jiné T4 buňky a další typy T buněk infikovaných HTLV-I se nemusí transformovat, ale některé jejich funkce jsou změněny. Infekce buněk T4 in vitro virem HTLV-III s expresí virových genů může vést k jejich předčasné smrti, což připomíná procesy probíhající u pacientů s AIDS.

Nemoci spojené s HTLV-I. Ve většině případů leukémie a lymfomu indukovaného HTLV-I jsou poškozeny T4+ buňky, jejichž jádro získává výraznou lobulaci nebo které nabývají vzhledu obrovských mnohojaderných buněk. V některých případech však není možné identifikovat žádné zjevné morfologické změny. V patogenezi těchto leukémií má velký význam významná exprese a zvýšení počtu receptorů pro interleukin-2. Receptory pro tento růstový faktor jsou krátkodobě detekovány i ve zdravých T buňkách, ale až po jejich imunitní aktivaci. Infekce kultivovaných intaktních T buněk je doprovázena změnou nebo úplnou ztrátou jejich imunitních funkcí. K takovým změnám dochází souběžně s rozvojem oportunních infekcí, které tyto virové leukémie často doprovázejí. Leukémie/lymfom způsobený HTLV-I se obvykle vyskytuje jako lymfoidní neoplazie známá jako leukémie/lymfom T-buněk dospělých (ATCL), která se vyznačuje agresivním průběhem, častou hyperkalcémií (mechanismus neznámý), infekčními komplikacemi a v polovině případů - tvorba leukemických infiltrátů v kůži (kap. 294).

HTLV-I může způsobit T4 + -buněčné leukémie/lymfomy, které mají typicky chronickější průběh (15-20 % všech případů), navíc se od TLV liší jinými projevy. Patohistologicky nebo klinicky mohou být tyto formy onemocnění nerozlišitelné od T-buněčných chronických lymfoidních leukémií, difuzních histiocytárních nebo velkobuněčných a smíšených lymfomů, mycosis fungoides nebo Sézaryho leukémie. Pouze malé procento lidí ve Spojených státech zažívá tato onemocnění jako HTLV-1-pozitivní, zatímco téměř všechny případy TLV jsou HTLV-1 pozitivní. V některých oblastech, kde je HTLV-I endemický, jsou určité B-buněčné lymfoidní nádory a rakoviny spojeny s HTLV-I častěji, než by se dalo očekávat na základě prevalence viru v populaci. Na rozdíl od HTLV-1-pozitivních T-buněčných leukémií, kde jsou virové geny integrovány do DNA leukemických buněk,

HTLV-I není detekován v DNA poškozených buněk u B-buněčných leukémií. Naopak, v těchto případech je virus detekován v intaktních T buňkách. Maligní B buňky od pacientů produkují jediný typ protilátky namířené proti proteinu HTLV-I. Nádory B lymfocytárního původu tedy vznikají (alespoň zčásti) nepřímým vlivem HTLV-I, tedy chronická antigenní stimulace v kombinaci se snížením imunitních vlastností T lymfocytů vede ke zvýšení pravděpodobnosti neoplastická transformace ve zvyšující se populaci B-buněk.

Původ a epidemiologie HTLV-I. Navzdory skutečnosti, že HTLV-I byl původně objeven u dvou černých jedinců ve Spojených státech se sporadickým nádorem T-buněk, a první shluky tohoto procesu byly identifikovány u obyvatel Japonska a o něco později u zástupců černošské populace, domorodců z karibských ostrovů, tento virus, podle -Zřejmě afrického původu. Tento předpoklad je podpořen: 1) rozšířeným rozšířením viru mezi populací na celém africkém kontinentu 2) převládajícím výskytem TLV v Americe a Evropě u lidí afrického původu 3) objevením blízce příbuzného viru (; STLV-I) u afrických primitivních opic I je rozšířen také mezi populacemi dvou malých ostrovů jihozápadního Japonska (Kjúšú a Šikoku), kam mohl být zavlečen Afričany v 16. století. Má poměrně omezené rozšíření ve Spojených státech a v Evropě, kde je infikováno méně než 1 % kavkazské populace a u lidí žijících v Asii se virus prakticky nevyskytuje. Nebylo tedy vůbec těžké stanovit epidemiologickou souvislost mezi virem a nemocemi, které způsobuje. Virus se přenáší pohlavním stykem, transfuzí krve nebo krevních produktů a placentou. Bylo navrženo, že virus může být přenášen hmyzem sajícím krev, ale nebyly získány žádné přesvědčivé údaje v jeho prospěch. Se zvýšenou migrací populace, zvýšeným zneužíváním drog (používání injekčních jehel kontaminovaných krví), změnami v sexuálním chování a rozšířeným používáním krevních transfuzí a krevních produktů se může infekce HTLV-I zvýšit.

Když jsou infikovány HTLV-I nebo HTLV-II, malá část T buněk se stane „nesmrtelnými“ a ztratí potřebu exogenního interleukinu-2 k podpoře růstu. Zdá se, že tento proces je zprostředkován produktem genu tat, o kterém se předpokládá, že se váže na regulační elementy T buněk, které aktivují expresi genu (genů) zapojených do procesu proliferace T buněk. Jedním z těchto genů je receptor pro interleukin-2, který, jak již bylo uvedeno, je významně exprimován v transformovaných buňkách. Důvod tak časté transformace T4+ buněk zůstává neznámý, protože jsou infikovány nejen ony, ale i jiné typy buněk. Udržování neoplastického procesu pravděpodobně vyžaduje některé další genetické změny v buňkách, protože geny HTLV-I se po rozvoji TLV obvykle neexprimují.

HTLV-II byl původně izolován z buněčné kultury získané od muže s T-variantou vlasatobuněčné leukémie. Následně byl virus detekován u dalších dvou zástupců kavkazské populace s chronickými formami T-buněčných nádorů. Byly získány důležité informace týkající se povahy genomu HTLV-II (je z 50 % homologní s genomem HTLV-I) a jeho účinků in vitro. Tyto dva typy virů se od sebe liší jen nepatrně.

Etiologie AIDS. Etiologickým agens je retrovirus nazývaný HTLV-III. Tento virus se také nazývá lymfadenopatie (LAV) AIDS-associated retrovirus (ARV). Patogeneze syndromu spočívá v infekci virem T4 + -induktorů/pomocných lymfocytů, která vede k předčasné smrti těchto buněk. Následný imunitní defekt přispívá k rozvoji oportunních infekcí a některých forem zhoubných nádorů. AIDS je podrobně probráno v kapitole 257.

Jiná onemocnění způsobená HTLV-III. Kromě charakteristického obrázku. AIDS s oportunními infekcemi, zvýšený výskyt Galoshiho sarkomu a komplex symptomů odpovídající AIDS (kapitola 257), infekce HTLV-III/LAV může být spojena s jinými nemocemi. Virus může infikovat mozek, což vede k závažným neuropsychiatrickým procesům. Existují také případy lymfoidní intersticiální pneumonitidy spojené s infekcí HTLV-III/LAV. U AIDS je zvýšený výskyt určitých forem B-buněčných lymfomů. Navíc infekce HTLV-III/LAV může zvýšit výskyt Hodgkinovy choroby a některých karcinomů hlavy a krku, stejně jako kloakogenního spinocelulárního karcinomu. Důvod nárůstu těchto maligních nádorů je stále nejasný. V mechanismu rozvoje B-buněčných lymfomů hraje pravděpodobně roli zprostředkujícího faktoru i HTLV-III. Infekce HTLV-III/LAV může také vést k rozvoji autoimunitní trombocytopenie a dědičných abnormalit.

Cytopatické účinky HTLV-III/LAV na T4 buňky. Infekce buněk T4 HTLV-III/LAV vede k jejich předčasné smrti. Je známo, že smrt infikované buňky nastává v důsledku působení jednoho nebo více genů HTLV-III/LAV po zavedení DNA proviru do buňky. Je nemožné vyvolat produktivní virovou infekci T4 buněk in vitro, dokud nejsou vystaveny imunitní aktivaci. Při aktivaci dochází v infikovaných buňkách ke stejnému procesu genové exprese jako v buňkách neinfikovaných, ale rozdíl spočívá nejprve v expresi virových genů. V tomto případě větší procento buněk než normálně prochází terminální diferenciací, jejíž rychlost je vyšší než u intaktních buněk. Zdá se, že za vývoj těchto procesů je zodpovědný gen tat-III (293-2). Exprese tat může naopak významně zvýšit transkripci jiných virových genů nebo buněčných genů odpovědných za zvýšení terminální diferenciace.

Heterogenita HTLV-III/LAV. Molekulární analýza různých izolátů HTLV-III/LAV odhalila rozdíly v nukleotidové sekvenci a v určitých oblastech genomu, zejména v genu kódujícím syntézu obalových proteinů. Virový genom se mění, když jsou buňky postupně infikovány, ale tyto změny nelze nikdy detekovat v buňkách kultivovaných po delší dobu. V tomto ohledu lze předpokládat, že k nim dochází během tvorby DNA transkriptu virové RNA a/nebo procesu rekombinace, kdy je provirová DNA integrována do DNA hostitelské buňky. Změny v částech virového genomu mohou nakonec vést k tomu, že virová částice ztratí své infekční vlastnosti.

Prevence infekcí způsobených HTLV-III/LAV a léčba pacientů. Při prevenci a léčbě infekcí HTLV-III/LAV existují tři výzvy. Za prvé, T buňky jsou hlavním typem buněk odpovědných za antivirové působení, ale jsou také prvními, které jsou virem poškozeny. Obecně platí, že ve všech případech, kdy k infekci dochází přímým kontaktem mezi buňkami, lze pro zvýšení ochrany proti viru udělat jen málo. Za druhé, heterogenita virového obalu u různých izolátů HTLV-III/LAV představuje vážný problém, ale výsledky nedávného srovnání nukleotidové sekvence odpovědné za syntézu obalových proteinů u několika izolátů viru naznačují, že sdílejí společné konzervované oblasti. tohoto genu, z nichž některé musí být imunogenní. Teoreticky se tedy úkol vytvořit vakcínu produkující ochranné protilátky jeví jako zcela řešitelný. Za třetí, protože infekce znamená integraci virových genů do DNA buněk, jsou tyto geny přenášeny na potomky poškozené buňky, a proto infekce nepřetržitě pokračuje. Ve Spojených státech je více než 1 milion jedinců infikováno HTLV-III/LAV. Je důležité, aby se vyhnuli infekci jinými agens, které by mohly aktivovat již infikované T buňky, což umožní šíření viru a způsobí smrt. Byla vyvinuta řada antivirotik, která inhibují reverzní transkriptázu nebo působí na virový obal. Další přístup k léčbě pacientů s AIDS je založen na datech ze strukturálních a funkčních studií virového genomu a spočívá ve vytvoření léků, které potlačují funkci nebo expresi genu tat-III. Léčba by zjevně měla pokračovat po celý život pacienta. Pro snížení toxického účinku léků a snížení pravděpodobnosti rozvoje virové rezistence je nutné používat jejich kombinace s přihlédnutím k rozdílům v mechanismu účinku. Dalším směrem léčby může být zničení infikovaných buněk. Hypoteticky, pokud by bylo možné dosáhnout jejich úplného odstranění, pak by bylo dosaženo úplného vyléčení. V praxi to však není možné, protože většina infikovaných buněk neexprimuje virové proteiny a neliší se tedy od buněk zdravých.

AIDS je relativně nové lidské infekční onemocnění a je charakterizováno rozvojem závažných komplikací, které často vedou ke smrti pacienta. Podobně jako u infekce HTLV-I (a pravděpodobně HTLV-II) se infekce virem AIDS u jedinců žijících v Africe vyskytla od zelených opic nebo příbuzných druhů opic přímým kontaktem nebo nepřímo prostřednictvím přechodných vektorů s následným rozšířením na jedince žijící v jiných oblastech. HTLV-III/LAV je také podobný HTLV-I z hlediska mechanismu přenosu, tropismu pro T4 buňky, chování in vitro a genu tat. Na rozdíl od HTLV-I a HTLV-II obsahuje virus AIDS alespoň dva další geny, má výrazný cytopatický účinek, vyznačuje se větší strukturní podobností s lentiretroviry a má obecně vyšší infekčnost.

Objev viru způsobujícího AIDS začal v roce 1981, kdy skupina vědců z National Cancer Institute v USA pod vedením imunologa a virologa Roberta Galla objevila původce jednoho z typů rakoviny u lidí – T-buňku leukémie. Toto onemocnění bylo poprvé hlášeno koncem 70. let 20. století v Karibiku a jižním Japonsku. V těžké formě leukémie postupovala velmi rychle: pacienti umírali během 3-4 měsíců. Původcem akutní T-buněčné leukémie u lidí byl virus nazývaný virus lidské T-buněčné leukémie (HTLV-I). Podle stávající klasifikace byl klasifikován jako retrovirus. HTLV-1 byl první objevený lidský retrovirus a byl klasifikován jako podtřída onkovirů, tzn. viry, které způsobují rakovinu. Některé odrůdy HTLV-I, zejména ty izolované z kočkodanů a šimpanzů, s ním měly mnoho podobností. Na základě toho se předpokládalo, že nově objevený virus pochází původně z Afriky, kde se jím infikovali primáti a poté i lidé, a na americký kontinent se tento retrovirus dostal díky obchodu s otroky.

Ačkoli většina pokusů izolovat retroviry z lidských nádorových buněk byla neúspěšná, bylo prokázáno, že alespoň jeden druh retroviru způsobuje lidské zhoubné bujení. Jedná se o lidský T-lymfotropní virus typu 1 – původce T-buněčné leukémie – lymfomu dospělých, onemocnění běžného především v Japonsku a Karibiku.

Na rozdíl od onkogenních zvířecích retrovirů lidský T-lymfotropní virus typu 1 neobsahuje onkogeny a jeho transformační vlastnosti jsou spojeny s proteinem Tax.

Lidský T-lymfotropní virus typu 1 se přenáší z matky na dítě (zejména mlékem), pohlavním stykem (obvykle z muže na ženu), jakož i transfuzí infikované krve a použitím kontaminovaných jehel. Nejčastěji se infekce vyskytuje v perinatálním období. Na rozdíl od HIV, který může být přenášen bezbuněčným materiálem, je lidský T-lymfotropní virus typu 1 méně infekční a pro přenos obvykle vyžaduje kontakt mezi buňkami.

Ohniska infekce byla také nalezena v dalších východních zemích (například na Tchaj-wanu), v Karibiku, včetně severovýchodní části Jižní Ameriky, ve střední Africe, Itálii, Izraeli, v Arktidě a v jihovýchodní části Spojených států amerických. států.

Přestože rané epidemiologické studie odhalily rostoucí počet nosičů protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 mezi injekčními uživateli drog, použití specifičtějších sérodiagnostických metod ukázalo, že naprostá většina infekcí u injekčních uživatelů drog je způsobena.

Vzácně se vyskytuje u osob infikovaných transfuzí krevních složek; přitom se asi 20 % pacientů s tropickou spastickou paraparézou nakazí krví.

Rozvoj progresivní spastické nebo ataxické myelopatie u nositelů protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 je pravděpodobně způsoben přímým účinkem viru na nervový systém; podobné onemocnění může být způsobeno HIV nebo lidským T-lymfotropním virem typu 2. Vzácně u pacientů s tropickou spastickou paraparézou protilátky proti viru v séru chybí, ale jsou detekovány v CSF.

Nositelé lidského T-lymfotropního viru typu 1 mají 2-5% šanci, že během svého života vyvinou dospělý T-buněčný leukemický lymfom, a stejné riziko rozvoje . Tato onemocnění se vyskytují pouze tam, kde je běžný lidský T-lymfotropní virus typu 1 a 95 % pacientů má protilátky proti tomuto viru v séru.

Dospělá T-buněčná leukémie-lymfom se vyvíjí 20-30 let po infekci. V polovině případů tropické spastické paraparézy je trvání latentního období asi 3 roky; tato doba může být kratší (v jednom případě se nemoc rozvinula 4 měsíce po transfuzi infikované krve), ale může dosáhnout 20–30 let.

Dospělý T-buněčný leukemický lymfom je nádor z CD4 lymfocytů způsobený lidským T-lymfotropním virem typu 1 (HTLV-I). Charakterizováno poškozením kůže a vnitřních orgánů, kostní resorpcí a hyperkalcémií. V krvi se nacházejí atypické lymfocyty.

Nemoci jsou zaznamenány především na jihu Japonska, méně často na karibských ostrovech, na pobřeží Tichého oceánu, v Jižní Americe, v rovníkové Africe a na severu USA. Postiženi jsou většinou dospělí černoši a Japonci. Muži onemocní častěji než ženy. Protilátky proti patogenu se často nacházejí v krvi narkomanů.

Co způsobuje leukémii-lymfom T-buněk u dospělých:

Lidský T-lymfotropní virus typu 1 patří do rodiny retrovirů. Nádorové buňky jsou aktivované CD4 lymfocyty, které nadměrně exprimují a řetězce receptoru interleukinu-2. Nádor se vyvine u přibližně 5 % infikovaných lidí, zbytek nese provirus v CD4 lymfocytech. Proto se má za to, že v patogenezi dospělého T-buněčného leukemického lymfomu se podílejí některé další faktory. Po infekci získávají některé CD4 lymfocyty schopnost neomezené reprodukce; Rovněž je zaznamenána zvýšená mitotická aktivita, akumulace genetických defektů a nedostatek buněčné imunity. Hlavní roli ve vzniku těchto poruch hraje virová proteinová daň.

Předpokládá se geneticky podmíněná predispozice k onemocnění, nelze však vyloučit možnost provokujícího vlivu některých faktorů prostředí.

Příznaky T-buněčné leukémie-lymfomu u dospělých:

Nádor se projevuje generalizovaným zvětšením lymfatických uzlin, hepatosplenomegalií, kožními lézemi a osteolýzou. Charakterizováno hyperkalcémií a zvýšenou aktivitou LDH v séru. Nádorové buňky jsou polymorfní a exprimují CD4. Kožní léze mohou představovat papuly, plaky, nádorové útvary a ulcerace. Infiltrace kostní dřeně je malá, anémie a trombocytopenie nejsou časté.

Nádor neustále progreduje, léčba je neúčinná.

Polychemoterapie umožňuje 50–70 % pacientů dosáhnout kompletní remise, ale u poloviny z nich trvá remise méně než 12 měsíců.

Kvůli hluboké imunodeficienci je frekvence sekundárních infekcí velmi vysoká, z nichž mnohé jsou způsobeny oportunními mikroorganismy.

Byla popsána i chronická forma onemocnění – s kožními lézemi, ale bez hepatosplenomegalie a zvětšených lymfatických uzlin. Charakterizovaná střední lymfocytózou, podíl nádorových buněk v krvi je malý. Očekávaná délka života těchto pacientů může dosáhnout několika let - dokud se onemocnění nestane akutní.

Existují čtyři formy T-buněčné leukémie-lymfomu dospělých: akutní, lymfomatózní, chronická a doutnající. V jakékoli formě onemocnění se nádor vyvíjí v důsledku monoklonální proliferace CD4 lymfocytů. Ve všech takových buňkách je provirus integrován do DNA stejným způsobem a je detekováno jedinečné přeskupení genů kódujících receptory rozpoznávající antigen T lymfocytů.

Akutní forma se vyskytuje v 60 % případů; onemocnění je charakterizováno krátkým prodromálním obdobím (od objevení prvních příznaků do diagnózy uplynou asi 2 týdny) a rychlým průběhem (délka života - 6 měsíců). Klinické projevy: rychle progredující kožní a plicní léze, hyperkalcémie a lymfocytóza. Objevují se atypické lymfocyty s laločnatými jádry nebo atypické lymfocyty s jádry v podobě roztřepeného kopyta. V DNA nádorových buněk je zabudován provirus a na jejich povrchu jsou exprimovány receptory CD4, CD3 a CD25 (receptory IL-2 s nízkou afinitou). Hladiny CD25 v séru slouží jako nádorový marker. Anémie a trombocytopenie jsou vzácné. Kožní léze je někdy obtížné odlišit od vyrážky mycosis fungoides. Často se vyskytující ložiska rozpadu kostní tkáně obvykle neobsahují nádorové buňky, ale osteoklasty. Osteogeneze v takových ložiskách je potlačena. Postižení kostní dřeně je ve většině případů fokální, i když cytologické vyšetření odhalí blastické buňky.

Hyperkalcémie u dospělých T-buněčných leukemických lymfomů má několik příčin. Nádorové buňky produkují aktivační faktory osteoklastů (TNF-alfa, TNF-beta, IL-1) a jsou také schopny produkovat peptidy podobné PTH. Onemocnění je doprovázeno imunodeficiencí, proti které dochází k oportunním infekcím, podobným těm, které se vyskytují u AIDS. Patogeneze imunodeficience nebyla stanovena. Změny na RTG hrudníku jsou v polovině případů způsobeny leukemickou infiltrací plic a zbytek je způsoben pneumonií způsobenou oportunními patogeny (Pneumocystis carinii a další houby). Gastrointestinální poruchy jsou téměř vždy spojeny s oportunní infekcí. Aktivity LDH a alkalické fosfatázy jsou v séru často zvýšené. Přibližně 10 % pacientů pociťuje příznaky leptomeningitidy: slabost, duševní poruchy, parestézie a bolesti hlavy. Na rozdíl od jiných lymfomů, které postihují centrální nervový systém, u dospělých T-buněčných leukemických lymfomů může obsah bílkovin v CSF zůstat normální. Diagnóza potvrzuje přítomnost nádorových buněk v CSF.

Lymfomatózní forma se rozvíjí u 20 % pacientů. Podle klinického obrazu a průběhu se tato forma podobá akutní, ale vyznačuje se malým počtem atypických lymfocytů v krvi a výrazným zvětšením lymfatických uzlin. Histologický obraz je pestrý: nádor je charakterizován výrazným buněčným a jaderným polymorfismem. Průběh onemocnění však nezávisí na histologické struktuře nádoru. Narození pacienta v endemické oblasti, charakteristické kožní léze a hyperkalcémie jsou znaky, které umožňují stanovit předběžnou diagnózu, která je potvrzena průkazem protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 v séru.

U chronické formy obvykle nebývá postižen centrální nervový systém, kosti a gastrointestinální trakt a koncentrace vápníku v séru a aktivita LDH zůstávají normální. Průměrná délka života pacientů je obvykle 2 roky. Někdy se chronická forma stává akutní.

Doutnající forma se vyskytuje nejvýše u 5 % pacientů. DNA monoklonálních nádorových buněk obsahuje integrovaný provirus; podíl atypických lymfocytů v krvi je menší než 5 %; chybí hyperkalcémie, lymfadenopatie a hepatosplenomegalie, stejně jako změny v centrálním nervovém systému, kostech a gastrointestinálním traktu, ale mohou být postiženy plíce a kůže. Typicky je očekávaná délka života pacientů 5 let nebo více.

Průběh a prognóza

U chronických a doutnajících forem T-buněčné leukémie-lymfomu dospělých může být jedinými příznaky onemocnění kožní infiltrace a mírná lymfocytóza v krvi a kostní dřeni. Akutní a lymfomatózní formy se vyznačují rychlým průběhem, těžkým poškozením kůže, plic a kostí. Při normálních hladinách vápníku v krvi je průměrná délka života 50 týdnů od okamžiku diagnózy a při hyperkalcémii - 12,5 týdne (od 2 týdnů do 1 roku). Příčiny smrti: oportunní infekce, syndrom DIC.

Diagnóza T-buněčné leukémie-lymfomu u dospělých:

Klinický obraz a průkaz protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1. Diagnóza je potvrzena pomocí molekulárně genetické studie (DNA proviru je zabudována v DNA postižených CD4 lymfocytů).

Další výzkum

Obecný rozbor krve

Počet leukocytů se pohybuje od normálních do 500 000. Krevní nátěr vykazuje atypické lymfocyty s laločnatými jádry, podobně jako u Sezaryho buněk.

Patomorfologie kůže

V horní a střední vrstvě dermis jsou detekovány perivaskulární nebo difúzní infiltráty velkých atypických lymfocytů; epidermis obvykle není postižena. Někdy jsou infiltráty v dermis husté a v epidermis jsou Paurierovy mikroabscesy sestávající z velkého počtu velkých atypických lymfocytů, mezi nimiž jsou obří buňky.

Chemie krve Hyperkalcémie: na začátku onemocnění - u 25% pacientů, později - u více než poloviny.

Sérologické reakce Protilátky proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 jsou detekovány pomocí enzymatické imunoanalýzy a imunoblotu. Mezi uživateli injekčních drog infikovanými HIV je asi 30 % současně infikováno lidským T-lymfotropním virem typu 1.

Léčba T-buněčné leukémie-lymfomu dospělých:

Používají se různé kombinace protinádorových činidel. Remise jsou krátkodobé a jsou dosaženy v méně než 30 % případů. Akutní a lymfomatózní formy onemocnění nejsou citlivé na standardní chemoterapeutické režimy. V poslední době byly získány povzbudivé výsledky při kombinované léčbě zidovudinem (perorálně) a interferonem a (s.c.).

Prevence T-buněčné leukémie-lymfomu dospělých:

Aby se zabránilo dalšímu šíření infekce, jsou vyšetřeni všichni členové rodiny a sexuální partneři pacienta. Séropozitivní nosiči by se neměli stát dárci.

Na rozdíl od onkogenních zvířecích retrovirů lidský T-lymfotropní virus typu 1 neobsahuje onkogeny a jeho transformační vlastnosti jsou spojeny s proteinem Tax.

Přestože rané epidemiologické studie identifikovaly rostoucí počet nositelů protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 mezi injekčními uživateli drog, použití specifičtějších sérodiagnostických metod ukázalo, že naprostá většina infekcí u injekčních uživatelů drog je způsobena lidským T-lymfotropním virem. typ 2.

Dospělá T-buněčná leukémie-lymfom se zřídka vyskytuje u jedinců infikovaných krevními transfuzemi; přitom se asi 20 % pacientů s tropickou spastickou paraparézou nakazí krví.

Rozvoj progresivní spastické nebo ataxické myelopatie u nositelů protilátek proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu 1 je pravděpodobně způsoben přímým účinkem viru na nervový systém; podobné onemocnění může být způsobeno HIV nebo latentní období je asi 3 roky; tato doba může být kratší (v jednom případě se nemoc rozvinula 4 měsíce po transfuzi infikované krve), ale může dosáhnout 20–30 let.

Retrovirus je rodina virů, ve kterých se genetický materiál skládá z RNA. Mikroorganismy obsahují reverzní transkriptázu.

Retroviry jsou mikroskopické organismy, které mohou způsobovat určité typy rakoviny a různé virové infekce. Navíc se patologie mohou vyskytnout nejen u lidí, ale také u zvířat. U lidí způsobují retroviry

Vlastnosti viru

Retroviry jsou jedinečné organismy. Jsou schopny se reprodukovat přepisem do DNA. Dostávají se do krevního oběhu a začíná proces přepisu. Po jeho dokončení získá virový genom plný přístup k DNA hostitelské buňky a začne reprodukovat všechny procesy, které s ní probíhají. V dceřiných buňkách virová DNA vytváří kopie RNA. Tento proces může pokračovat dlouhou dobu, ale nakonec kopie opustí dceřiné buňky a pokrývají se proteinovým obalem. Výsledkem je, že retroviry způsobují změnu v normálním procesu replikace, který se vyskytuje v buňkách a který zahrnuje RNA. Tento proces je obrácený. Samotné infikované buňky zůstávají v těle dlouhou dobu. V některých případech jsou modifikované buňky zničeny, jak se to děje při infekci HIV, a někdy se změní na rakovinné buňky.

Retroviry zahrnují rodinu virů Retroviridae. Jsou náchylné k mutacím, a proto se rychle stávají odolnými vůči antivirotikům. Kvůli této vlastnosti je obtížné bojovat s retrovirovou infekcí.

Někteří lidé věří, že retrovirus je jednoduchý virus podobný chřipce, ale není to pravda. Tento druh je nebezpečný a téměř nemožné s ním bojovat. Aby se tomu zabránilo, je nutné vyvinout speciální léčebné režimy s použitím antivirotik. Aby se předešlo nakažení retrovirovou infekcí, je snazší provádět preventivní opatření ve formě rutinního očkování.

Navzdory skutečnosti, že retroviry mohou způsobit život ohrožující onemocnění, lze s nimi snadno bojovat obyčejným mýdlem a vodou: k dekontaminaci si jednoduše umyjte ruce mýdlem. Aby se zabránilo šíření, používají se bariérová preventivní opatření, včetně gumových rukavic, obličejových masek a určitých značek kondomů.

Klasifikace retrovirů

První příklady retroviru a jeho vlivu na živý organismus byly popsány před více než sto lety. Od té doby zájem o mikroorganismus velmi vzrostl. Retroviry se nyní dělí na následující typy:

Rodina onkogenních virů. Tato odrůda přispívá k rozvoji sarkomů a leukémie u lidí a zvířat. Jedním z nejvýznamnějších zástupců tohoto typu onemocnění je lidský T-lymfotropní virus.
Lentivirová rodina. Významným představitelem skupiny je HIV.
Rodina spumavirů. Tento druh není spojen s žádnými patologiemi, ale je schopen způsobit změny na buněčné úrovni.

Jak byla studována morfologie viru, byly identifikovány různé typy organismů, které byly rozděleny do několika skupin:

Neobalené organismy.
Obalený druh s acentrickým uspořádáním nukleokapsidů.
Obalený druh, ve kterém je nukleokapsida umístěna centrálně.
Viry jsou velké velikosti s minimálním počtem trnů.

RNA viru má několik informačních čtecích rámců, bude tedy kódovat pouze určité skupiny strukturálních proteinů: skupiny Gag, CA, MA a NC;

Patologie způsobené RNA viry

Existuje řada patologií, které jsou způsobeny RNA viry. Tyto zahrnují:

Chřipka.
Zarděnky.
Spalničky.
Virová enteritida.
Příušnice.
Enterovirové infekce.
Lidská T-lymfotropní infekce typu 1.
Lidská T-lymfotropní infekce typu 2.

RNA viry mohou vyvolat vývoj sarkomů a leukémií.

Akutní retrovirový syndrom u HIV

Mezi všemi existujícími patologiemi způsobenými mikroorganismy obsahujícími RNA je nejčastější akutní retrovirový syndrom. Jedná se o primární infekci, která trvá až šest měsíců po infekci.

Po nakažení virem HIV to obvykle trvá několik týdnů až měsíců. V této době nejsou žádné klinické projevy infekce. Toto asymptomatické období se nazývá inkubace. V některých případech může trvat až rok.

Příznaky retroviru se objevují postupně, počínaje poškozením horních cest dýchacích, jako je tomu u chřipky, i když mnohem častěji u pacientů dochází k nástupu patologie jako mononukleóza:

objevuje se stomatitida, faryngitida s poškozením lymfatických uzlin;
tělesná teplota stoupá;
chuť k jídlu klesá, pacient začíná hubnout;
nevolnost, dysfunkce střev;
zvětšuje se velikost sleziny a jater;
na kůži se objeví vyrážka;
Rozvíjí se aseptická meningitida, psychický stav pacienta je narušen a objevuje se neuritida.

Diagnóza syndromu

Akutní fáze patologie trvá asi deset dní. Aby se zjistilo, že pacient má virovou patologii, je nutné provést krevní test: HIV RNA je detekována v plazmě. Poté je potvrzena akutní fáze retrovirového syndromu. Chcete-li to provést, proveďte opakovanou analýzu. Pokud jsou po třech týdnech v krvi detekovány protilátky proti HIV a v obecné analýze jsou detekovány leukopenie a lymfopenie, lze předpokládat akutní fázi.

Pokud není v této fázi onemocnění zjištěno a není předepsána léčba, mohou příznaky retroviru na několik let ustupovat. Jediným klinickým projevem mohou být zvětšené lymfatické uzliny.

Pokud je diagnóza provedena včas a léčba retrovirem je správně předepsána, pak pacienti mohou žít s patologií déle než dvacet let.

Léčba

Existuje mnoho různých názorů na počáteční léčbu, ale všechny se scvrkají na skutečnost, že léčba by měla začít okamžitě po stanovení diagnózy, bez čekání na klinické projevy a komplikace.

Když lékař ví, co způsobuje smrt retroviru, může zvolit správný léčebný režim a předepsat antivirotika. Obvykle se volí dvě dávky, které se provádějí pod laboratorní kontrolou krevního séra.

Nejčastěji předepisované:

léky patřící do skupiny nukleosidů reverzní transkriptázy;
činidla ze skupiny proteáz;
léky související s nenukleosidovými inhibitory transkriptázy.

Terapie sekundárních patologií hraje obrovskou roli v léčbě retrovirové infekce. Za tímto účelem lékař předepisuje úplné vyšetření, během kterého určí, jakými onemocněními pacient trpí. Po identifikaci chronických onemocnění je vybrána terapie zaměřená na zbavení se onemocnění nebo dosažení stabilní remise.

Jako další léčba je povinná vitaminová terapie, fyzikální terapie, imunoterapie a korekce výživy.

Po léčbě bude muset být pacient po zbytek života sledován lékařem, vést zdravý životní styl a dodržovat přísná doporučení. Jinak se retrovirus může znovu aktivovat.

Lidské T-lymfotropní viry

T-lymfotropní patologie se dělí na dva typy: typ 1 a typ 2. Každá z nich je reprezentována určitými onemocněními způsobenými RNA viry.

První typ T-lymfotropní infekce zahrnuje T-buněčnou leukémii, lymfom a spastickou paraparézu tropického typu. V epidemiologických oblastech, kde je vysoká úroveň infekce T-lymfotropním virem, je diagnostikována dermatitida, pneumonie a artritida.

T-lymfotropní infekce typu 2 způsobuje T-buněčný lymfom a v některých vzácných případech může mikroorganismus vést k rozvoji vlasatobuněčné leukémie.

Konečně

Je snazší předcházet jakékoli infekci, než ji léčit, zejména infekci RNA viry. Abyste byli zdraví, měli byste dodržovat pravidla osobní hygieny, umýt si ruce mýdlem. Dobrá imunita a zdravý životní styl pomohou chránit před patologií.

Abyste předešli retrovirovým infekcím, měli byste si zvyknout mýt si ruce pokaždé, když vstoupíte do domu z ulice, a před každým jídlem. Je povinné používat bariérové prostředky - kondomy, gumové rukavice, masky. Tato jednoduchá pravidla pomohou minimalizovat riziko nákazy retrovirovou infekcí.